Het bewerken van de genen van het menselijk embryo kan onbedoelde gevolgen hebben voor de menselijke gezondheid en voor de samenleving als geheel. Daarom, toen een Chinese wetenschapper deze methode gebruikte in een poging om kinderen resistenter te maken tegen hiv, veroordeelden velen de verhuizing snel als voorbarig en onverantwoordelijk. De natuur vroeg onderzoekers wat verhindert dat deze procedure als een acceptabele klinische praktijk wordt beschouwd.
Pogingen om erfelijke veranderingen in het menselijk genoom aan te brengen, zijn controversieel. Dit is wat u moet doen om deze techniek veilig en acceptabel te maken.
Zes maanden na de bruiloft besloten Jeff Carroll en zijn vrouw geen kinderen te krijgen. Carroll, een 25-jarige voormalige korporaal van het Amerikaanse leger, heeft zojuist vernomen dat hij een mutatie heeft die de chorea van Huntington veroorzaakt, een genetische aandoening die de hersenen en het zenuwstelsel beschadigt en steevast leidt tot vroegtijdige dood. Ongeveer vier jaar geleden werd bij zijn moeder de ziekte vastgesteld, en nu heeft hij geleerd dat ook hij vrijwel zeker ziek zal worden.
Geconfronteerd met een kans van 50% om hetzelfde grimmige lot aan hun kinderen door te geven, besloot het echtpaar dat er geen sprake was van kinderen. "We hebben zojuist het onderwerp gesloten", zegt Carroll.
Terwijl hij nog in het leger zat, begon hij biologie te studeren in de hoop zijn ziekte beter te begrijpen. Hij leerde dat er een procedure bestaat als genetische diagnose voor implantatie, of PGD. Carroll en zijn vrouw konden de mogelijkheid van overdracht van mutaties door in-vitrofertilisatie (IVF) en embryodiagnostiek praktisch uitsluiten. Ze besloten hun geluk te beproeven en in 2006 kregen ze een tweeling zonder de Huntington-mutatie.
Carroll is nu een onderzoeker aan de Western Washington University in Bellingham, waar hij een andere techniek toepast die paren in zijn benarde situatie zou kunnen helpen: CRISPR genomic editing. Hij heeft dit krachtige hulpmiddel al gebruikt om de expressie van het gen dat verantwoordelijk is voor de ziekte van Huntington in muiscellen te veranderen. Omdat de chorea van Huntington door slechts één gen wordt veroorzaakt en de gevolgen zo verwoestend zijn, wordt deze ziekte vaak aangehaald als een voorbeeld van een situatie waarin het bewerken van genen in het menselijk embryo - een procedure die veranderingen kan veroorzaken die worden geërfd door toekomstige generaties en daarom controversieel is - gerechtvaardigd. Maar het vooruitzicht om CRISPR te gebruiken om dit gen in menselijke embryo's te veranderen, baart Carroll nog steeds zorgen. "Dit is een enorme mijlpaal", zegt hij. - Ik begrijp het,dat mensen het zo snel mogelijk willen halen - ook ik. Maar in deze kwestie moeten alle ambities worden geschrapt. " De procedure kan onvoorziene gevolgen hebben voor de menselijke gezondheid en voor de hele samenleving. Het zal decennia van onderzoek vergen voordat de technologie veilig is, zei hij.
De publieke opinie over het bewerken van genen om ziekte te voorkomen is over het algemeen positief. Maar Carrolls terughoudendheid wordt door veel wetenschappers gedeeld. Toen vorig jaar het nieuws brak dat een Chinese biofysicus genoombewerking gebruikte om te proberen kinderen resistenter te maken tegen hiv, veroordeelden veel wetenschappers de verhuizing snel als voorbarig en onverantwoordelijk.
Sindsdien hebben verschillende onderzoekers en wetenschappelijke verenigingen opgeroepen tot een moratorium op het bewerken van het erfelijk menselijk genoom. Maar zo'n moratorium roept een belangrijke vraag op, zegt embryoloog Tony Perry van de University of Bath, VK. "Wanneer kan het worden verwijderd?", Zegt hij. - Aan welke voorwaarden moet hiervoor worden voldaan?
Promotie video:
De natuur heeft onderzoekers en andere belanghebbenden gevraagd wat verhindert dat genetische genbewerking als een acceptabele klinische methode wordt beschouwd. Sommige wetenschappelijke problemen kunnen waarschijnlijk worden opgelost, maar het kan nodig zijn om de praktijk van klinische proeven te veranderen en een bredere consensus te vinden over de technologie om een methode te certificeren.
Voorbij het doel: hoeveel "fouten" kunt u maken?
Genoombewerking is technisch uitdagend, maar wat de meeste aandacht heeft getrokken, is het potentieel voor ongewenste genetische veranderingen, zegt Martin Pera, een stamcelonderzoeker aan het Jackson's Bar Harbor, Maine lab. Toch voegt hij eraan toe, dit is het probleem dat waarschijnlijk het gemakkelijkst op te lossen is.
De meest populaire methode voor het bewerken van genen is het CRISPR-Cas9-systeem. Het mechanisme zelf is geleend van sommige bacteriën, die het gebruiken om zich te verdedigen tegen virussen door DNA te knippen met het Cas9-enzym. Een wetenschapper kan een stukje RNA gebruiken om Cas9 naar een specifieke regio in het genoom te sturen. Het blijkt echter dat Cas9 en soortgelijke enzymen DNA op andere plaatsen knippen, vooral als er DNA-sequenties in het genoom zijn die vergelijkbaar zijn met het gewenste doelwit. Deze "zij" -incisies kunnen leiden tot gezondheidsproblemen, zoals het veranderen van een gen dat tumorgroei remt, kan leiden tot kanker.
Onderzoekers hebben geprobeerd alternatieven voor het Cas9-enzym te ontwikkelen die mogelijk minder foutgevoelig zijn. Ze ontwikkelden ook versies van Cas9 die een lager foutenpercentage geven.
Het foutenpercentage varieert afhankelijk van de regio van het genoom waarop het enzym zich richt. Veel genbewerkingsenzymen zijn alleen bestudeerd in muizen of menselijke cellen die in kweek zijn gekweekt, niet in menselijke embryo's. Het foutenpercentage kan verschillen in muis- en menselijke cellen, maar ook in volwassen en embryonale cellen.
Het aantal fouten hoeft niet nul te zijn. Elke keer dat een cel zich deelt, treden op natuurlijke wijze een kleine hoeveelheid DNA-veranderingen op. Sommigen zeggen dat bepaalde achtergrondveranderingen acceptabel kunnen zijn, vooral als de methode wordt gebruikt om een ernstige ziekte te voorkomen of te behandelen.
Sommige onderzoekers denken dat het CRISPR-foutenpercentage al laag genoeg is, zegt Perry. "Maar - en ik denk dat dit een behoorlijk grote 'maar' is - we zijn nog niet achter de details van het bewerken van menselijke eieren en embryo's," zei hij.
Target, maar niet zo: hoe nauwkeurig moet genomic editing zijn?
Een groter probleem dan bijwerkingen kunnen DNA-veranderingen zijn die gericht maar ongewenst zijn. Nadat Cas9 of een vergelijkbaar enzym het DNA heeft doorgesneden, wordt de cel overgelaten om de wond te genezen. Maar celherstelprocessen zijn onvoorspelbaar.
Een vorm van DNA-reparatie of -herstel is niet-homologe eindbevestiging, waarbij enkele van de DNA-letters bij de snede worden verwijderd - een proces dat nuttig kan zijn als het doel van bewerken is om de expressie van een mutant gen uit te schakelen.
Een andere vorm van reparatie, homologe reparatie genaamd, stelt onderzoekers in staat de DNA-sequentie te herschrijven door een monster te leveren dat op de plaats van de snede wordt gekopieerd. Het kan worden gebruikt om een aandoening te corrigeren, zoals cystische fibrose, die meestal wordt veroorzaakt door een deletie (verlies van een deel van een chromosoom) in het CFTR-gen.
Beide processen zijn moeilijk te beheersen. Deleties veroorzaakt door niet-homologe eindverbindingen kunnen in grootte variëren en verschillende DNA-sequenties vormen. Homoloog herstel zorgt voor een betere controle over het bewerkingsproces, maar het komt veel minder vaak voor dan verwijderingen in veel celtypen. Studies bij muizen zouden CRISPR genomische bewerking nauwkeuriger en efficiënter kunnen maken dan nu het geval is, zegt Andy Greenfield, een geneticus aan het Harwell Institute van de UK Medical Research Council, nabij Oxford. Muizen fokken grote nakomelingen, en daarom hebben onderzoekers veel pogingen gedaan om een succesvolle bewerking te bereiken en alle fouten uit de wereld te helpen. Hetzelfde kan niet gezegd worden over menselijke embryo's.
Het is nog niet duidelijk hoe effectief gerichte homologe reparatie bij mensen zal zijn, of zelfs hoe het precies zal werken. In 2017 gebruikte een groep wetenschappers CRISPR-Cas9 in menselijke embryo's om genvarianten te corrigeren die verband houden met hartfalen. De embryo's werden niet geïmplanteerd, maar de resultaten toonden aan dat de gemodificeerde cellen werden gebruikt als sjabloon voor DNA-reparatie met het genoom van de moeder, in plaats van de DNA-sjabloon die door de onderzoekers werd verstrekt. Dit kan een betrouwbaardere manier blijken te zijn om het DNA van menselijke embryo's te bewerken. Maar sindsdien hebben andere onderzoekers gemeld dat ze deze resultaten niet hebben kunnen repliceren. "We begrijpen nog niet helemaal hoe DNA-herstel plaatsvindt in embryo's", zegt Jennifer Doudna, een moleculair bioloog aan de University of California, Berkeley."We moeten veel werk doen met andere soorten embryo's om op zijn minst fundamentele dingen te begrijpen."
Onderzoekers ontwikkelen manieren om de problemen op te lossen die samenhangen met DNA-reparatie. Twee artikelen die in juni zijn gepubliceerd, bespreken het CRISPR-systeem, dat DNA in het genoom kan invoegen zonder beide strengen te verstoren, waardoor de afhankelijkheid van DNA-herstelmechanismen wordt omzeild. Als de systemen met succes verdere tests doorstaan, kunnen ze onderzoekers in staat stellen het bewerkingsproces beter te beheersen.
Een andere benadering is om een techniek te gebruiken die basisbewerking wordt genoemd. De basiseditors bevatten een uitgeschakelde Cas9 samen met een enzym dat de ene letter van het DNA in de andere kan omzetten. De gehandicapte Cas9 leidt de basiseditor naar een deel van het genoom, waar het DNA chemisch direct wijzigt zonder het te knippen. Uit onderzoek dat in april werd gepubliceerd, bleek dat sommige van deze basiseditors ook onbedoelde wijzigingen kunnen aanbrengen, maar er wordt voortdurend aan gewerkt om de nauwkeurigheid ervan te verbeteren.
"Basisredactie voldoet momenteel niet aan onze criteria", zegt Matthew Porteus, een kinderhematoloog aan de Stanford University in Californië. "Maar je kunt je voorstellen dat het na verloop van tijd beter zal worden."
Lees hier het vervolg.
Heidi Ledford
