COVID-19 is een babyvirus. Het bestaat uit slechts 29 eiwitten. Desondanks heeft het coronavirus al 80.000 mensen gedood en de hele wereld op een grap gezet. Bovendien zijn er maar heel weinig zwakke punten die kunnen worden uitgebuit. Atlantic schrijft over wat wetenschappers al hebben geleerd over het virus en hoe ze van plan zijn de nieuwe ziekte te bestrijden.
Negenentwintig. Dit is de maximale hoeveelheid eiwitten in het arsenaal van het nieuwe coronavirus om menselijke cellen aan te vallen. Dat zijn 29 eiwitten versus tienduizenden eiwitten die een veel complexer en fijner georganiseerd menselijk lichaam vormen. 29 eiwitten die genoeg cellen in voldoende organismen hebben gevangen om meer dan 80.000 mensen te doden en de wereld in de wacht te zetten.
Als het mogelijk wordt om COVID-19 te stoppen (met behulp van een vaccin, behandeling, medicijn), dan zal dit gebeuren door dergelijke eiwitten te blokkeren, zodat ze het menselijke cellulaire mechanisme niet kunnen vangen, onderdrukken en omzeilen. Het coronavirus, met zijn zielige 29 eiwitten, lijkt misschien een primitief klein ding, maar dat maakt het zo moeilijk om te vechten. Hij heeft zeer weinig zwakke punten om uit te buiten. Ter vergelijking: bacteriën kunnen honderden eiwitten bevatten.
Wetenschappers zijn op zoek naar kwetsbaarheden voor het SARS-CoV-2 coronavirus, dat de ziekte COVID-19 veroorzaakt, aangezien werd ontdekt dat het in januari mysterieuze gevallen van longontsteking veroorzaakte in Wuhan, China. In drie korte maanden waren laboratoria over de hele wereld in staat om zich op individuele eiwitten te richten en een deel van hun structuren atoom voor atoom met recordsnelheid te berekenen en te tekenen. Andere onderzoekers onderzoeken de moleculaire bibliotheken en het bloed van de herstelde mensen, op zoek naar stoffen die deze virale eiwitten stevig kunnen binden en onderdrukken. Meer dan 100 goedgekeurde en experimentele geneesmiddelen worden nu getest op hun gebruik tegen COVID-19. Half maart werd de eerste vrijwilliger geïnjecteerd met een experimenteel vaccin van het bedrijf Moderna.
En sommige onderzoekers testen hoe deze 29 eiwitten interageren met verschillende delen van de menselijke cel. Het doel van onderzoek is om medicijnen te vinden die de gastheer aanvallen, maar niet het virus. Dit lijkt ver verwijderd van het bestrijden van een virus, maar met dergelijke zoekopdrachten kunt u de replicatiecyclus van het virus volgen. In tegenstelling tot bacteriën kunnen virussen zichzelf niet kopiëren. "Het virus maakt gebruik van dragermechanismen", zegt microbioloog Adolfo García-Sastre van de Icahn School of Medicine in het Mount Sinai Medical Center. Ze misleiden de gastheercellen om hun virale genomen te kopiëren en hun virale eiwitten te maken.
Een idee is om te stoppen met dit soort werk dat is begonnen in opdracht van het virus, zonder de normale werking van de cel te verstoren. Hier is het nauwelijks mogelijk om een analogie te trekken met een antibioticum om SARS-CoV-2 te bestrijden, dat vreemde bacteriecellen zonder onderscheid doodt. "Ik denk dat het meer op kankertherapie lijkt," vertelde Kevan Shokat, een farmacoloog aan de Universiteit van Californië, San Francisco, me. Met andere woorden, we kunnen praten over de selectieve vernietiging van menselijke cellen die wild zijn geworden. Dit maakt het mogelijk om met aanvullende doelen om te gaan, maar dit levert ook een probleem op. Het is voor een medicijn veel gemakkelijker om het verschil te zien tussen een persoon en een bacterie dan tussen een persoon en een persoon die een virale aanval heeft ondergaan.
Antivirale middelen worden dus zelden het 'wondermiddel' dat antibiotica zijn om bacteriën te bestrijden. Het medicijn Tamiflu kan bijvoorbeeld de duur van SARS met een dag of twee verkorten, maar het kan de ziekte niet volledig genezen. Geneesmiddelen voor hiv en hepatitis C moeten worden gemengd met twee of drie andere geneesmiddelen, omdat het virus snel kan muteren en resistent kan worden. Het goede nieuws over SARS-CoV-2 is dat het volgens virale standaarden niet erg snel muteert. In de loop van de ziekte kunt u andere doelen voor behandeling kiezen.
Promotie video:
Voorkom dat het virus de cel binnendringt
Laten we beginnen met waar het virus verschijnt. Het virus wordt in de gastheercel gelokt. SARS-CoV-2 is bedekt met pieken van lollyachtige eiwitten. De uiteinden van deze stekels kunnen binden aan de ACE2-receptor, die in sommige menselijke cellen aanwezig is. Het is vanwege deze piekproteïnen dat coronavirussen uit de groep waaronder SARS-CoV-2, MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome coronavirus) en SARS (SARS-virus) hun naam hebben gekregen - ze creëren tenslotte een soort kroon. De drie coronavirussen lijken zo op elkaar vanwege hun piekproteïnen dat wetenschappers een strategie gebruiken om MERS en SARS te behandelen om SARS-CoV-2 te bestrijden. Klinische proeven met het vaccin van Moderna konden zo snel starten omdat ze voortbouwen op eerder onderzoek naar het MERS-eiwit.
Het spike-eiwit is ook de focus van antilichaamtherapie. Dergelijke behandelingen kunnen sneller worden ontwikkeld dan een nieuwe pil, omdat in dit geval de kracht van het menselijke immuunsysteem een rol speelt. Het immuunsysteem dwingt een eiwitverbinding, antilichamen genaamd, om vreemde eiwitten te neutraliseren, zoals die door een virus worden gedragen. Sommige Amerikaanse ziekenhuizen proberen patiënten te transfuseren met plasma dat rijk is aan antilichamen van degenen die met succes COVID-19 hebben opgelopen. Tegenwoordig testen onderzoeksteams en biotechbedrijven ook het plasma van herstelde mensen om antilichamen te bepalen die in grote hoeveelheden in fabrieken kunnen worden geproduceerd. Het spike-eiwit is een volkomen logisch doelwit voor antilichamen, omdat er veel buiten het virus is. Nogmaals, de overeenkomsten tussen SARS-CoV-2 en SARS zijn hier gunstig."Het lijkt zo op SARS dat we een voorsprong hebben en een voorsprong hebben gemaakt", zegt programmamanager Amy Jenkins van het Defense Advanced Research Projects Agency, dat vier verschillende teams financiert die aan antilichaamtherapieën werken. voor de behandeling van COVID-19.
Maar het SARS-CoV-2-virus is niet voldoende om alleen zijn spike-eiwit aan de receptor te hechten om in de cel te komen. In feite is de wervelkolom passief totdat deze in tweeën splitst. Het virus gebruikt een ander menselijk enzym, zeg maar furine of TMPRSS2 (een dissonante naam), die onbedoeld het spike-eiwit activeert. Sommige experimentele medicijnen zijn ontworpen om te voorkomen dat deze enzymen onbedoeld het werk van het virus doen. Een mogelijk mechanisme voor de hype van het malariamedicijn hydroxychloroquine, waarop Trump gefixeerd is, is juist door de activiteit van de doornen te onderdrukken.
Wanneer het spike-eiwit wordt geactiveerd, versmelt SARS-CoV-2 met het gastcelmembraan. Hij injecteert zijn genoom en gaat naar binnen.
De reproductie van het virus verstoren
Voor een menselijke cel lijkt het naakte genoom van SARS-CoV-2 een specifiek type RNA te zijn, een molecuul dat meestal instructies geeft voor het maken van nieuwe eiwitten. Daarom begint de menselijke cel, als een soldaat die een nieuwe bestelling heeft gekregen, gehoorzaam nieuwe virale eiwitten te produceren en verschijnen er nieuwe virussen.
Replicatie is een complex proces dat antivirale middelen kunnen beïnvloeden. "Er zijn heel veel eiwitten bij betrokken … en er komen veel potentiële doelwitten aan", zegt viroloog Melanie Ott, die werkt bij Gladstone Research en aan de University of California, San Francisco. Het experimentele antivirale geneesmiddel Remdesivir, dat klinische proeven ondergaat vanwege zijn geschiktheid voor de behandeling van COVID-19, beïnvloedt bijvoorbeeld een viraal eiwit dat RNA kopieert, en vervolgens wordt het proces van genoomkopie verstoord. Andere virale protease-eiwitten zijn nodig om virale eiwitten vrij te maken die zijn verbonden tot één lange streng, zodat ze kunnen losmaken en het virus helpen zichzelf te repliceren. En sommige eiwitten helpen om de binnenkant van de menselijke cel te veranderen,daar ontstaan bellen die in kleine virusfabrieken veranderen. "Het replicatiemechanisme zit op de envelop en begint dan plotseling tonnen viraal RNA te produceren, en doet het steeds weer opnieuw", vertelde Matthew Frieman, een viroloog aan de University of Maryland School of Medicine.
Naast de eiwitten die het virus helpen zichzelf te vermenigvuldigen, en de piekeiwitten die de buitenste capsule van het coronavirus vormen, heeft SARS-CoV-2 een set van zeer mysterieuze "accessoire-eiwitten" die uniek en uniek zijn voor dit virus. Als we begrijpen waar deze bijkomende eiwitten voor zijn, kunnen wetenschappers andere manieren ontdekken waarop SARS-CoV-2 interageert met de menselijke cel, zei Freeman. Het is mogelijk dat aanvullende eiwitten het virus op de een of andere manier helpen de natuurlijke antivirale verdediging van de menselijke cel te omzeilen. In dit geval is dit een ander potentieel doelwit voor het medicijn. 'Als je dit proces onderbreekt', zei Freeman, 'kun je de cel helpen het virus te onderdrukken.'
Zodat het immuunsysteem niet faalt
Hoogstwaarschijnlijk zijn antivirale middelen het meest effectief in de vroege stadia van infectie, wanneer het virus weinig cellen heeft geïnfecteerd en weinig kopieën van zichzelf heeft gemaakt. "Als antivirale middelen te laat worden gegeven, bestaat het risico dat de immuuncomponent tegen die tijd al is verbroken", zegt Ott. In het specifieke geval van COVID-19 ervaren die patiënten die ernstig ziek worden en ongeneeslijk de zogenaamde cytokinestorm, wanneer de ziekte een gewelddadige en ongecontroleerde immuunrespons veroorzaakt. Dit is onnatuurlijk, maar een cytokinestorm kan de longen verder aantasten, soms zeer ernstig, omdat het vocht zich ophoopt in de weefsels. Stephen Gottschalk, een immunoloog in het St. Jude Children's Research Hospital, vertelt hierover. Dus,Een andere manier om COVID-19 te bestrijden, is door zich te richten op de immuunrespons, niet op het virus zelf.
Een cytokinestorm komt niet alleen voor tijdens COVID-19 en andere infectieziekten. Het is mogelijk bij patiënten met erfelijke ziekten, met auto-immuunziekten, bij degenen die een beenmergtransplantatie hebben ondergaan. De medicijnen die het immuunsysteem bij dergelijke patiënten kalmeren, worden nu geheroriënteerd om COVID-19 te bestrijden door middel van klinische onderzoeken. Reumatoloog Randy Cron van de Universiteit van Alabama is van plan kleine onderzoeken uit te voeren met het immunosuppressivum Anakinra, dat momenteel wordt gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis. Andere commercieel verkrijgbare geneesmiddelen zoals tocilizumab en ruxolitinib, die zijn ontwikkeld voor de behandeling van artritis en beenmerg, krijgen ook een nieuwe bestemming. Het bestrijden van een virale infectie door het immuunsysteem te onderdrukken is behoorlijk problematisch,omdat de patiënt tegelijkertijd van het virus af moet zijn.
Wat meer is, zegt Crohn, geven statistieken van de COVID-19-ziekte aan dat de cytokinestorm tijdens deze ziekte uniek is, zelfs in vergelijking met andere luchtweginfecties zoals griep. "Het begint heel snel in de longen", zegt Krohn. Maar tegelijkertijd heeft het minder invloed op andere organen. De biomarkers van zo'n cytokinestorm zijn niet zo "verschrikkelijk" hoog als normaal, hoewel de longen ernstig worden aangetast. COVID-19 en het virus dat deze ziekte veroorzaakt, zijn immers onbekend bij de wetenschap.
Het eerste onderzoek om medicijnen voor COVID-19 te maken, is gericht op het hergebruiken van bestaande medicijnen, omdat op die manier een patiënt in een ziekenhuisbed iets sneller kan krijgen. Artsen kennen hun bijwerkingen al en bedrijven weten hoe ze ze moeten produceren. Maar het is onwaarschijnlijk dat deze hergebruikte medicijnen een wondermiddel zijn voor COVID-19, tenzij de onderzoekers ongelooflijk veel geluk hebben. Deze medicijnen kunnen een patiënt met een milde vorm van de ziekte echter helpen, waardoor hij zich niet kan ontwikkelen tot een ernstige vorm. Hierdoor komt er één ventilator vrij. "Na verloop van tijd zullen we zeker grote successen behalen, maar voor nu hebben we iets nodig om te beginnen", zegt Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)
