Het zwakke chromosoom van dr. Down
One Flew Over the Cuckoo's Nest was de titel van de roman van de Amerikaanse schrijver Ken Kesey. Op basis van dit werk is een prachtige film gemaakt. Het lijkt erop dat veel mensen toen voor het eerst over het syndroom van Down hoorden, hoewel tegenwoordig maar heel weinig mensen weten wat het werkelijk is.
Dit syndroom werd voor het eerst beschreven door de Engelse arts Langdon Down (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). In 1866 beschreef hij in zijn werk Observations on an etnische classificatie van idioten de morfologische kenmerken van mensen met een verstandelijke handicap. Zo'n kind is uiterlijk anders dan andere kinderen: hij heeft een schuine oogvorm, een klein hoofd, een plat gezicht, een onregelmatige beet, korte armen en benen. Hij heeft een verminderde coördinatie van bewegingen en een slechte spierspanning.
Naast een gedetailleerde lijst van uiterlijke kenmerken, merkte Dr. Down ook op dat kinderen regelmatig hart- en endocriene systeemstoornissen hebben, en dat kinderen met een handicap leerbaar zijn. Down wees op het belang van articulatoire gymnastiek voor de ontwikkeling van hun spraak, evenals op de neiging van kinderen om te imiteren, wat kan bijdragen aan hun leerproces. Langdon Down stelde terecht vast dat dit syndroom aangeboren is, maar bracht het ten onrechte in verband met ouderlijke tuberculose. In 1887 publiceerde Down een meer volledige monografie "Psychische aandoeningen van kinderen en adolescenten" ("Over enkele van de mentale aandoeningen van de kindertijd en jeugd"). Later werd het syndroom van mentale retardatie vernoemd naar Dr. Down.
Langdon Down dacht ten onrechte dat de mentale handicap van het kind verband hield met ouderlijke tuberculose. Tegenwoordig is bekend dat het risico op een baby met het syndroom van Down afhangt van de leeftijd van de moeder. Met de jaren neemt het aantal genetische fouten toe en neemt de kans op een ziek kind toe. Voor vrouwen onder de 25 jaar is de kans om een ziek kind te krijgen 1/1400, tot 30 - 1/1000, bij 35 jaar neemt het risico toe tot 1/350, bij 42 jaar - tot 1/60 en bij 49 jaar - tot 1 / 12. Vreemd genoeg is ook de leeftijd van de grootmoeder van moederskant belangrijk. Hoe ouder de grootmoeder was toen ze beviel van haar dochter, hoe groter de kans dat ze haar kleinzoon of kleindochter met het syndroom van Down zal baren
Langdon Down haalde ook een verbazingwekkend voorbeeld aan van een van zijn patiënten die, met een mongoloïde gezicht en andere karakteristieke skeletaandoeningen, niettemin een verbazingwekkend geheugen had, enorme passages voorlas uit het fundamentele werk van de beroemde Britse historicus Edward Gibbon (1737-1794) "Het verval en de val van het Romeinse rijk." Vandaag zouden we met dit voorbeeld willen opmerken dat, in tegenstelling tot de ziekte van Alzheimer, de pathologie bij het syndroom van Down niet de gyrus van het zeepaardje betreft, of de hippocampus, die diep in de slaapkwabben van de hersenen ligt en de hoofdstructuur van het limbisch systeem is. Schade aan de hippocampus bij mensen schaadt het geheugen voor gebeurtenissen die dicht bij het moment van schade liggen, onthouden, verwerken van nieuwe informatie en het verschil in ruimtelijke signalen.
Derde wiel
Bijna een eeuw na de beschrijving van het syndroom konden wetenschappers het aantal menselijke chromosomen nog steeds niet tellen. Uiteindelijk werd dit gedaan en artsen die zich bezighielden met het probleem van downs, ontdekten tot hun verbazing dat de pathologie van de hersenen en het gezichtsskelet werd veroorzaakt door de zogenaamde trisomie, of de aanwezigheid van drie chromosomen van het 21e paar. De oorzaak van de ziekte is een schending van het proces van chromosoomdivergentie tijdens de vorming van gameten (eieren en sperma), waardoor het kind van de moeder (in 90% van de gevallen) of van de vader (in 10% van de gevallen) een extra 21e chromosoom krijgt.
Later bleek dat het syndroom van Down ook kan optreden in aanwezigheid van een normaal aantal chromosomen van het 21e paar, dat wil zeggen twee. Maar tegelijkertijd vindt er een duplicatie of verdubbeling van een sectie van een van de chromosomen plaats, waardoor een anamaal fragment van een chromosoom met een onbepaald aantal onbekende genen verschijnt. Pas na de voltooiing van het werk aan het decoderen van het menselijk genoom begon het geleidelijk op te ruimen.
Het enzym is suggestief
De belangrijkste doorbraak in het begrijpen van de genetische aard van de ziekte hield verband met de ontdekking van een onbekend eiwit. Het had uitgesproken enzymatische eigenschappen, ontdekt tijdens de studie van de genetische achtergrond voor de ontwikkeling van cellen van het immuunsysteem (T-lymfocyten) na hun activering met behulp van verschillende antigenen. T-lymfocyten omvatten in het bijzonder "helpers" die de immuunrespons helpen activeren.
Bij geactiveerde lymfocyten neemt de concentratie van de zogenaamde nucleaire factor NFAT toe, die van het cytoplasma naar de celkern gaat en de immuunafweergenen "aanzet". Een van deze genen is een stukje DNA dat codeert voor een eiwitkanaal waardoor calciumionen in het cytoplasma terechtkomen. Een verhoging van de calciumconcentratie in geactiveerde T-lymfocyten triggert hun ontwikkeling en deling, dus het immuunproces zelf.
Promotie video:
Het syndroom van Down wordt geassocieerd met genetische afwijkingen in het 21e paar chromosomen. Het recent bestudeerde DYRK-enzym, waarvan het gen zich in de onmiddellijke nabijheid van de "kritische zone van het syndroom van Down" bevindt, speelt hierin een belangrijke rol. Kunst door: Lawrence Berkeley National Laboratory
De RNA-interferentiemethode, die de 'interferentie' van kleine RNA-moleculen omvat, die met behulp van specifieke enzymen lange-boodschapper-RNA-moleculen vernietigen die genetische 'commando's' dragen van de kern tot het cytoplasma, maakte het mogelijk om sommige genen 'uit te schakelen' en het hele proces in detail te bestuderen.
Het was toen dat een onbekend eiwit werd ontdekt - het enzym kinase met dubbele functie, en het werd "dual specific kinase" (DYRK) genoemd. Enerzijds 'dooft' het de activiteit van calcineurine, waardoor de nucleaire factor NFAT in het cytoplasma blijft, en aan de andere kant onderdrukt het de nucleaire factor NFAT zelf, waardoor de activering ervan door andere enzymen wordt voorkomen.
Het ontcijferen van dit verbazingwekkende fenomeen heeft de aandacht van wetenschappers getrokken. Charles A. Hoeffer, M. D. van Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center, en Hun collega's merkten in een studie gepubliceerd in The Journal of Neuroscience in 2007 op dat het DYRK-gen zich op chromosoom 21 bevindt in de onmiddellijke nabijheid van de kritieke zone van het syndroom van Down. Het was na de ontdekking van DYRK dat duidelijk werd waarom er naast psychische stoornissen en skeletafwijkingen ook immuunstoornissen worden waargenomen bij het syndroom van Down.
De onderzoekers construeerden een muismodel van het Down-syndroom door de NFAT- en calcineurine-genen uit te schakelen. Het "uitschakelen" van deze belangrijkste cellulaire regulatoren leidde tot de geboorte van muizen met karakteristieke veranderingen, niet alleen in het organisme als geheel, maar ook in het niveau van hun intelligentie. Wetenschappers hebben het vermogen van muizen getest om door doolhoven te navigeren en veiligheidseilanden in het zwembad te vinden.
De onderzoekers ontdekten een kinase met dubbele specificiteit en calcineurine, dat vooral belangrijk is voor de normale ontwikkeling van zenuwcellen in de frontale lobcortex, hebben hun waarde bewezen in experimenten met muizen. Deze ontdekking bevestigt ook de gemeenschappelijkheid van de embryonale ontwikkeling van het zenuwstelsel en het immuunsysteem van de zich ontwikkelende foetus.
Drie chromosomen van het 21ste paar. Illustratie: National Human Genome Research Institute
Thomas E. Sussan, Annan Yang van de Johns Hopkins University School of Medicine, en hun collega's werkten ook met een muismodel van het syndroom van Down om de mechanismen van kankergroei te begrijpen. In januari 2008 zijn de resultaten van hun onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Nature. We hebben het over het zogenaamde beschermingsgen Ars, dat ons normaal gesproken beschermt tegen adenomateuze polyposis van de dikke darm, waarbij klierpoliepen groeien in het slijmvlies van de dikke darm. De Ars-genmutatie "verwijdert" de bescherming, waardoor de weg wordt geopend voor de regeneratie van deze cellen en de ontwikkeling van tumoren.
Er was geen limiet aan de verbazing van wetenschappers toen ze ontdekten dat in hybriden van muizen met het syndroom van Down en muizen met het mutante Ars-gen, die vatbaar zijn voor polyposis, darmtumoren significant minder werden waargenomen - met 44% - dan bij het kruisen van gezonde muizen en muizen met het mutante gen. Ars.
Donsmuizen droegen drie exemplaren van hun chromosoom 16, dat 50% van de homologen van het 21ste paar menselijke genen bevat. Van bijzonder belang waren muizen met het syndroom van Down, in het genoom van 16 paren waarvan er slechts 33 menselijke homologen zijn. Het Ets-gen had de grootste activiteit onder deze "33 helden", waarvan het antitumoreffect afhing van het aantal exemplaren. De afkorting staat voor "vroege stadia van [kanker] transformatie". Normaal gesproken is het gen ook een remmende factor voor tumorgroei, maar na mutatie begint het gen daarentegen de tumorgroei te stimuleren en staat het al lang bekend als het gen voor de "bevordering" van kanker. Het werd ontdekt in de cellen van borstkliertumoren bij muizen en vervolgens bij mensen.
Zoals vaak het geval is, hebben nieuwe ontdekkingen het beeld van het ontstaan van het syndroom van Down niet verduidelijkt, maar alleen nog meer verward. Wetenschappers moeten nog achterhalen hoe het syndroom, dat zich manifesteerde in de vorm van cognitieve, skelet- en immuunaandoeningen, plotseling in verband werd gebracht met de groei van kanker. Tegenwoordig is bekend dat kanker zich voornamelijk ontwikkelt tegen de achtergrond van een immuundeficiëntie die toeneemt met de leeftijd, daarom wordt deze ziekte ook wel de ziekte van ouderdom genoemd. Op 16-jarige leeftijd kan onze thymus of thymusklier reageren op honderd miljoen of meer antigenen. Op 60-jarige leeftijd reageert hij slechts op twee miljoen. Maar hoe houdt dit verband met de dood van neuronen, die, zoals u weet, helemaal niet delen (slechts een paar stamcellen delen zich), wat leidt tot een verstandelijke beperking.
Tot dusverre is dit een mysterie van onze biologie, dat des te meer nieuwsgierige geesten aantrekt omdat de oplossing ten minste vier problemen kan verhelderen: immuunsysteem, kanker, skeletvorming en de levensvatbaarheid van zenuwcellen. We kunnen alleen wachten tot verder onderzoek in deze richting zal leiden tot de ontwikkeling van moleculaire therapie voor kinderen met het syndroom van Down in de eerste jaren van hun leven, wanneer de hersenen het meest in staat zijn tot verandering.
Igor Lalayants, 15.09.2008
