Geconfronteerd met een gebrek aan ATP uit mitochondriën, kan de celkern zijn eigen mechanismen starten voor de synthese van deze moleculen.
Spaanse biologen hebben de belangrijkste details geïdentificeerd over hoe deze "alternatieve energiebron" werkt en hebben de belangrijkste eiwitten geïdentificeerd. Dit staat beschreven in een artikel gepubliceerd door het tijdschrift Science.
De totale lengte van DNA in elke cel van het menselijk lichaam is ongeveer 2 m, en het is onmogelijk om het in de kern te plaatsen zonder een complexe en dichte verpakking. Tegelijkertijd vereisen veel DNA-gerelateerde processen, waaronder replicatie, reparatie en regulering van genactiviteit, het 'uitpakken' van chromatine en de werking van eiwitten die energie verbruiken in de vorm van ATP-moleculen. ATP wordt gesynthetiseerd door mitochondriën (minder vaak en in kleine hoeveelheden worden ze gevormd tijdens glycolysereacties in het cytoplasma).
Bij een massale herschikking van chromatine ontstaat echter het probleem van het afleveren van de vereiste hoeveelheden ATP in de kern. Daarom werd meer dan een halve eeuw geleden aangenomen dat de kern zijn eigen mechanismen heeft voor de synthese van ATP-moleculen. Dit wordt ook aangetoond door nieuw werk dat is uitgevoerd door Spaanse biologen onder leiding van Miguel Beato van het Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
De auteurs experimenteerden met een kweek van borsttumorcellen. Ze maten de verhouding van ATP tot ADP ("gebruikte" energiedragermoleculen) in verschillende delen van de cel: in de mitochondriën, in het cytosol en in de celkern. Door de productie van ATP in de mitochondriën te blokkeren, hebben wetenschappers aangetoond dat de kern de opgebouwde reserves aan ATP snel uitput. Onder omstandigheden van de noodzaak van een serieuze herschikking van chromatine (met de toevoeging van een progestageen dat ingrijpende veranderingen in het cellulaire metabolisme stimuleert), bleef het ATP-gehalte in de kern toenemen, ondanks het feit dat mitochondriën hun voorraad niet meer aanvulden.
De bron van ATP in de kern is poly- (ADP-ribose) (poly- (ADP-ribose), PAR), dat hier met name wordt gebruikt om de activiteit van individuele enzymen te reguleren. PARG-hydrolyse tot individuele monomeren wordt uitgevoerd door het PARG-eiwit. In aanwezigheid van pyrofosfaten katalyseert NUDIX5-hydrolase hun omzetting naar ATP. Miguel Beato en collega's toonden aan dat remming van elk van deze eiwitten de accumulatie van ATP in de kernen van cellen voorkomt, zelfs degenen die met progestageen worden behandeld, en leidt tot een sterke vertraging van de processen die chromatineherschikking vereisen.
Tegelijkertijd merkten de auteurs op dat beide enzymen een verhoogde activiteit vertonen in kankercellen. Dit suggereert dat de genoomherschikkingen die in de tumor voorkomen, actieve synthese van ATP in de celkernen vereisen, en maakt NUDIX5 een veelbelovend doelwit voor het creëren van nieuwe antikankermedicijnen.
Roman Fishman
Promotie video:
