Wetenschappers van Caltech en de University of California Los Angeles hebben een nieuwe benadering ontwikkeld om cellulaire schade te verwijderen die zich ophoopt met de leeftijd. Deze techniek kan mogelijk helpen bij het vertragen of omkeren van belangrijke processen die verband houden met veroudering. Onder leiding van Nikolai Kandul, assistent-professor biologie en biologische engineering in het laboratorium van biologieprofessor Bruce Hay, ontwikkelden wetenschappers een techniek om mutant DNA te verwijderen uit mitochondriën, kleine organellen die de meeste chemische energie in de cel produceren. Een paper waarin de studie werd beschreven, werd vorige week gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications.
Voor elke cel zijn er honderden of duizenden mitochondriën, die elk hun eigen kleine cirkelvormige DNA-genoom dragen, mtDNA genaamd, waarvan de producten essentieel zijn voor de productie van energie. Omdat mtDNA beperkte reparatiemogelijkheden heeft, worden normale en mutante versies van mtDNA vaak in dezelfde cel aangetroffen, en deze aandoening wordt heteroplasmie genoemd. De meeste mensen beginnen hun leven met een bepaald niveau van heteroplasmie en het niveau van gemuteerd mtDNA neemt gedurende het hele leven toe. Wanneer de kritische drempel van gemuteerd mtDNA wordt overschreden, worden cellen disfunctioneel of sterven ze af.
Levenslange accumulatie van gemuteerd mtDNA wordt verondersteld bij te dragen aan veroudering en de manifestatie van degeneratieve ouderdomsziekten, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en sarcopenie - leeftijdsgebonden verlies van spierkracht en kwetsbaarheid. Erfelijke mtDNA-defecten worden ook in verband gebracht met een reeks aandoeningen die bij kinderen voorkomen, waaronder autisme.
"We weten dat een toename van de mutatiesnelheid in mtDNA vroegtijdige veroudering veroorzaakt", zegt Hay, hoogleraar biologie en biologische engineering bij Caltech. “In combinatie met de ophoping van mtDNA in belangrijke weefsels zoals neuronen en spieren resulteert dit in het verlies van belangrijke functies. Als we de hoeveelheid gemuteerd mtDNA zouden kunnen verminderen, zouden we belangrijke aspecten van veroudering kunnen vertragen of omkeren."
Wetenschappers hebben Drosophila, een veel voorkomende fruitvlieg, genetisch gemanipuleerd, zodat ongeveer 75% van het mtDNA in de spieren die nodig zijn voor de vlucht, die zeer veel energie vragen in het dierenrijk, mutaties onderging in de vroege volwassenheid. Dit model betekent veroudering bij jonge dieren. Drosophila groeit snel, en de meeste genen voor menselijke ziekten hebben tegenhangers in vliegen, dus ze zijn belangrijk voor het bestuderen van de processen die verband houden met ziekten bij de mens. De onderzoekers besloten zich te concentreren op het spierstelsel, aangezien de weefsels bij alle dieren, inclusief mensen, verouderinggerelateerde afbraak ondergaan.
In tegenstelling tot DNA-mutaties in de kern, die kunnen worden gerepareerd door cellulaire herstelmechanismen, zijn mutaties in mtDNA vaak onmogelijk te herstellen. Cellen kunnen echter ondermaatse mitochondriën afbreken en verwijderen tijdens mitofagie, een soort cellulaire kwaliteitscontrole. Voorafgaand aan dit werk was het onduidelijk of dit proces selectief het mutante mtDNA kon verwijderen.
De onderzoekers ontdekten dat wanneer ze de activiteit van genen die bijdragen aan mitofagie kunstmatig verhoogden, inclusief verschillende genen die geassocieerd zijn met erfelijke vormen van Parkinson, het aandeel van gemuteerd mtDNA in spiercellen van vliegen drastisch werd verminderd. Overexpressie van het parkine-gen, dat in het bijzonder leidt tot de verwijdering van disfunctionele mitochondriën en een mutante familiaire vorm is van de ziekte van Parkinson, verminderde bijvoorbeeld het aandeel van mutant mtDNA van 76% tot 5%; en overexpressie van het Atg1-gen verminderde het aandeel tot 4%.
"Door deze vermindering worden alle metabolische defecten in deze cellen volledig verwijderd, waardoor hun energieproducerende toestand in wezen wordt verjongd", merkt Hay op. "De experimenten tonen duidelijk aan dat het niveau van mutant mtDNA in cellen kan worden verlaagd door de normale cellulaire processen zorgvuldig aan te passen."
Promotie video:
Nu wetenschappers weten dat kwaliteitsbeheer van mtDNA inderdaad mogelijk is en kan worden verbeterd, is het nodig om medicijnen te maken die tot dezelfde effecten kunnen leiden. In de toekomst zijn wetenschappers van plan medicijnen te maken waarmee het mogelijk zal zijn om periodiek cellen te reinigen, waarbij beschadigd mtDNA uit de hersenen, spieren en andere weefsels wordt verwijderd. Dit zal ons helpen onze intellectuele capaciteiten en mobiliteit te behouden en ons in het algemeen gezonder te maken.
ILYA KHEL
