Wetenschappers onder leiding van chemicus Neil Kelleher van Northwestern University hebben de meest voorkomende oorzaak van ongeneeslijke kanker geïdentificeerd. Het bleek dat tumorgroei kan worden veroorzaakt door specifieke mutaties in RAS-genen, die de aanhechting van RAS-eiwitten aan celmembranen en hun signaalfunctie beïnvloeden. Dit werd aangekondigd in een persbericht op MedicalXpress.
De transformatie van gezonde cellen in kwaadaardige cellen is geassocieerd met een mutatie in de RAS-genen, die coderen voor kleine G-eiwitten die betrokken zijn bij signalering naar de cel. De RAS-familie omvat genen die coderen voor eiwitmoleculen zoals HRAS, NRAS en twee isovormen van KRAS (KRAS4a en KRAS4b). Deze eiwitten dringen door het celmembraan en binden zich aan guanosinetrifosfaat (GTP), waardoor hun structuur verandert en overschakelt naar een geactiveerde toestand. Kankerverwekkende mutaties voorkomen dat RAS in een geïnactiveerde toestand terechtkomt.
Oncogene mutaties hebben vaak invloed op gebieden van eiwitten die moeten binden aan GAP-enzymen, waardoor nieuwe isovormen ontstaan. GAP's veroorzaken hydrolyse (afbraak) van guanosinetrifosfaat om guanosinedifosfaat te vormen. De ongewenste nucleotidesubstitutie vermindert dus de snelheid van GTP-hydrolyse of annuleert deze volledig. Permanent geactiveerde RAS veroorzaakt overmatige celgroei en proliferatie.
RAS-mutaties zijn verantwoordelijk voor 30 procent van alle kankers bij de mens, waaronder 95 procent van de alvleesklierkanker en 45 procent van de colorectale kankers. Deze kwaadaardige tumoren zijn moeilijk te behandelen. Dit komt gedeeltelijk doordat verschillende proteïne-isovormen verschillende signaalroutes kunnen creëren die ongecontroleerde celdeling bevorderen, en elk van hen vereist een ander blokkerend medicijn.
Wetenschappers hebben KRAS-eiwitten geïsoleerd van patiënten met colorectale kanker, evenals van tumormonsters met behulp van specifieke antilichamen. Verder werd elk molecuul geïdentificeerd met behulp van een methode genaamd top-down proteomics, waarbij de massa-tot-ladingverhouding van hele eiwitten wordt bepaald door middel van massaspectrometrie (in 'bottom-up' proteomics worden eiwitten gesplitst, geanalyseerd en vervolgens opnieuw samengesteld.). De onderzoekers waren in staat om de inhoud van de normale vorm van KRAS4b en zijn mutante versies in de cellen van patiënten te bepalen, evenals hun structuur.
Het bleek dat verschillende mutaties in KRAS4b een verschillende invloed hebben op de posttranslationele modificatie van het eiwit, wanneer het eiwitmolecuul chemische modificatie ondergaat na zijn synthese op het ribosoom. Het resultaat is dat het zich kan hechten aan het celmembraan en signalen kan verzenden die zorgen voor een normale celdeling.
