Een interview met bioloog Vadim Gladyshev over de oorzaken van veroudering en de vooruitzichten op levensverlenging
Het Laboratorium voor Systeembiologie van Veroudering werd geopend in het N. N. Belozersk Moscow State University in 2017 gefinancierd door een subsidie van de regering van de Russische Federatie. Het wordt geleid door een afgestudeerde van de Moscow State University, professor aan de Harvard School of Medicine Vadim Gladyshev. "Attic" vroeg hem waarom we oud worden, wat we ermee moeten doen en wat zijn collega's in Rusland en de Verenigde Staten doen.
Er zijn nogal wat concepten over veroudering. Laten we dit proces eerst op een klein cellulair niveau bekijken. Hoe zou u een oude cel definiëren?
- Volgens mij is veroudering de opeenstapeling van schadelijke veranderingen met de leeftijd. Dit is niet alleen moleculaire schade, veranderingen kunnen verschillen: er kan een overmaat of onvoldoende hoeveelheid van een component zijn, of een cellulaire onbalans, of een aantal andere veranderingen. In de samenstelling van het eiwitcomplex is bijvoorbeeld het ene eiwit meer dan nodig en het andere niet genoeg. Deze veranderingen stapelen zich op met de leeftijd. Dit geldt zowel voor de cel als voor het organisme, omdat de meeste eencellige organismen zowel verouderen als meercellige organismen, is er niet veel verschil. Maar in een meercellig organisme is het moeilijker, omdat verschillende organen en verschillende cellen in organen erin verouderen en ze op de een of andere manier met elkaar in wisselwerking staan. Verschillende organen kunnen in verschillende snelheden verouderen, verschillende cellen kunnen in verschillende snelheden verouderen en ze hebben allemaal invloed op elkaar.
Is er een soort rand waardoor je een oude kooi kunt onderscheiden van een oude?
- Nee, het is zo'n continu proces. Veroudering begint eigenlijk met bevruchting. Het ei werd bevrucht, er ontstond een nieuw organisme en begon onmiddellijk te verouderen. Alleen is er een hoge sterfte onder de embryo's, dus schade is nog niet zichtbaar tegen de achtergrond van al het andere. Dit manifesteert zich eigenlijk pas na negen jaar, in het geval van mensen, wanneer de sterfte begint te stijgen met de leeftijd.
Kun je een belangrijke oorzaak van veroudering noemen?
- Dat is het probleem. Het is niet duidelijk hoe een experiment moet worden gemaakt dat de overgang van het hele systeem naar de oude staat zou weerspiegelen, en niet enkele delen ervan. Gewoonlijk nemen ze een deel, bijvoorbeeld een bepaald gen of organel, en kijken ernaar in een poging veroudering te begrijpen. Maar dit kan het verouderingsbeeld van het hele organisme niet volledig weerspiegelen.
Promotie video:
Dus we kunnen geen enkele factor nemen en het de oorzaak noemen?
- Er is geen belangrijke reden voor veroudering. Het kan in principe niet bestaan. Stel je de volgende situatie voor: een of andere factor is beperkend geworden. Hier is het - de belangrijkste reden voor veroudering, hierdoor wordt alles oud. Natuurlijke selectie zal dan naar verwachting verzwakken voor alle andere componenten. Laten we zeggen dat er een ander eiwit is dat heel goed werkt, niet wordt afgebroken en het hele leven functioneert. En er ontstond een mutatie in hem, hierdoor werd hij een beetje erger. Maar het maakt niet uit, het zal niet worden geëlimineerd door selectie, omdat een andere reden voor veroudering nog steeds beperkend is. Toen ontstond er een mutatie in een ander gen, in een derde … Alles zal langzamerhand slechter en slechter worden totdat het gesynchroniseerd is met de factor die in ons begin de belangrijkste factor was. Als gevolg hiervan zullen, nogmaals, veel factoren samenwerken bij het ouder worden, en er zal niet één belangrijke zijn. Maar de synchronisatie zal niet perfect zijn,en dit manifesteert zich anders bij verschillende soorten. Muizen, vooral laboratoriummuizen, sterven vaak aan bepaalde soorten kanker en mensen sterven aan hartaandoeningen. Dit komt doordat de synchronisatie van de uitstervingsprocessen niet absoluut is; er is een andere aanleg voor ouderdomsziekten.
Hoe eenduidig is de veroudering van cellen en de veroudering van het organisme met elkaar verbonden? Stel dat we een naakte molrat hebben die praktisch niet ouder wordt. Tegelijkertijd schreef u onlangs dat er enkele mechanismen van veroudering in zijn aangetroffen. Betekent dit dat individuele cellen onderhevig zijn aan veroudering, maar de molrat zelf niet?
- Nee, dat is niet helemaal waar. Ik denk dat de graafmachine ook oud wordt. Hij leeft gewoon heel lang. En omdat onze schade zich allemaal ophoopt, is het moeilijk om de oorzaak te achterhalen. Maar soms kun je een soort referentie-eiwit manipuleren dat veel andere processen beïnvloedt. Laten we zeggen dat we het hebben verwijderd - alles is veranderd, het lichaam is anders geworden en nu veroudert het een beetje anders en kan het langer verouderen. Zo ook met de graafmachine: hij veroudert langer, en hij veroudert zo lang dat het erg moeilijk is om dit proces op te merken.
Maar stapelen individuele verouderende cellen zich nog steeds op in zijn lichaam?
- Zeker. Het heeft bijvoorbeeld neuronen. Ze worden gevormd tijdens de embryonale ontwikkeling. Dan worden ze niet vervangen, het zijn niet-hernieuwbare cellen. Soms gebeurt er iets in hen, bijvoorbeeld, er is een mutatie opgetreden of een andere fout - het neuron is dood en kan op geen enkele manier worden vervangen. Er is enige tijd verstreken - een ander neuron sterft, een ander, een derde. Het blijkt dat het lichaam alleen maar ouder kan worden. Dit geldt voor elk zoogdier.
Vladimir Skulachev en co-auteurs brachten de veronderstelling naar voren dat de molrat een neotenische muis is (dat wil zeggen, een muis waarin de ontwikkeling sterk wordt vertraagd, daarom beginnen individuen zich voort te planten in de kindertijd - nota van de auteur), en een man is een neotenische aap. Daarom veroudert een molrat langzamer dan een muis, en wij - langzamer dan apen. Hebben we eigen mechanismen waardoor we langzamer ouder worden?
- Dit is een interessante vraag. We hebben een project over dit onderwerp in het laboratorium in Moskou. We proberen alleen op het niveau van evolutionaire processen enkele gemeenschappelijke kenmerken te ontdekken tussen mens en molrat in vergelijking met hun naaste verwanten, die niet neotenisch zijn. De genen die verantwoordelijk zijn voor deze processen worden on-the-fly niet gevonden, maar we zijn nog aan het zoeken.
Is er een kans dat we een mechanisme van levensduur kunnen lenen van de graafmachine?
- Ja, dit is een van de belangrijkste ideeën in mijn laboratorium. We willen langlevende organismen bestuderen, inclusief de molrat, en op de een of andere manier de mechanismen gebruiken die erin zijn ontstaan tijdens de evolutie. Maar voor mensen is dit natuurlijk geen kwestie van morgen, want eerst moet je muizen controleren.
Schema van de vergelijkende levensduur van verschillende dieren. [A] Maximale levensduur, gemeten in verhouding tot het gewicht van een volwassene; [B] Voorbeelden van langlevende soorten; [C] Vergelijkende locatie van sommige zoogdiersoorten in relatie tot hun gemiddelde levensduur. Illustratie uit een artikel van Siming Ma, Vadim N. Gladyshev. Moleculaire kenmerken van een lang leven: inzichten uit vergelijkende studies over verschillende soorten / seminars in cel- en ontwikkelingsbiologie.
Welke van de levensverlengingsstrategieën heeft volgens u de meeste kansen in de nabije toekomst?
- Een trend is dat eenvoudige interventies zoals caloriebeperking, ze er al zijn, ze kunnen worden getest. Het aantrekken van mechanismen van langlevende organismen is een tweede trend op langere termijn, met de mogelijkheid van drastischer veranderingen in levensduur. Conventionele eenvoudige interventies bij muizen verlengen de levensduur met maximaal 20-30%. Indien overgedragen aan een persoon - en hoogstwaarschijnlijk zullen [dergelijke interventies] niet zo goed voor hem werken - is dit idealiter een toename van [levensverwachting] met 10 of 20 jaar. En er is een derde optie - het is volledig nieuw, er is slechts één artikel over dit onderwerp gepubliceerd, er zijn nog weinig gegevens hier - dit is verjonging in vivo, in het lichaam, wanneer de zogenaamde "Yamanaka-factoren" kunnen worden uitgedrukt. Dit zijn vier transcriptiefactoren waarmee een cel van een volwassen naar een embryonale staat kan gaan. Dit werk kwam een jaar geleden uit. Daar brachten wetenschappers deze vier genen tot expressie in muizen, sommige cellen gingen over in een jongere staat en de muis begon langer te leven. Maar het probleem is dit: als we de cel verjongen, vergroten we de kans op kanker enorm. Daarom speelden ze in dat werk een beetje vals, of zoiets: ze deden een experiment met een kortstondige reeks muizen, die geen tijd hadden om kanker te krijgen. Maar in principe is dit een heel goed idee. U kunt kanker tegelijkertijd verjongen en bestrijden, deze strategieën combineren. Dit gebied heeft een groot potentieel. Ik heb van verschillende laboratoria vernomen dat er momenteel onderzoek gaande is naar dit onderwerp.we vergroten de kans op kanker enorm. Daarom speelden ze in dat werk een beetje vals, of zoiets: ze deden een experiment met een kortstondige reeks muizen, die geen tijd hadden om kanker te krijgen. Maar in principe is dit een heel goed idee. U kunt kanker tegelijkertijd verjongen en bestrijden, deze strategieën combineren. Dit gebied heeft een groot potentieel. Ik heb van verschillende laboratoria vernomen dat er momenteel onderzoek gaande is naar dit onderwerp.we vergroten de kans op kanker enorm. Daarom speelden ze in dat werk een beetje vals, of zoiets: ze deden een experiment met een kortstondige reeks muizen, die geen tijd hadden om kanker te krijgen. Maar in principe is dit een heel goed idee. U kunt kanker tegelijkertijd verjongen en bestrijden, deze strategieën combineren. Dit gebied heeft een groot potentieel. Ik heb van verschillende laboratoria vernomen dat er momenteel onderzoek gaande is naar dit onderwerp.
“Maar in dit geval hebben we misschien het probleem dat we langzamer leren kanker te bestrijden dan cellen te herprogrammeren
- Waarom is er in het geval van kanker de afgelopen jaren ook zeer grote vooruitgang geboekt? Kankers worden nu gesequenced, de belangrijkste drijfveren zijn gevonden voor elke kankersoort en remmers zijn geselecteerd voor deze drijfveren. Voorheen was de behandeling eenvoudig: chemotherapie of radio - en hallo, het is voor iedereen hetzelfde. En nu nemen ze kanker, gesequenced en weten al welke remmer ze moeten nemen, die inwerkt op het gen dat in de war is. Dit is een heel ander niveau.
Auteur: Polina Loseva
