Op elke 700 baby's wereldwijd wordt er één geboren met het syndroom van Down. Moderne diagnostische methoden zijn in staat om het beruchte extra chromosoom in letterlijke zin in het embryo te detecteren. Maar velen willen liever niets weten, en sommigen besluiten, zelfs na het horen van een dergelijke diagnose, te bevallen.
De Internationale Dag van het Downsyndroom wordt voor het achtste opeenvolgende jaar gevierd op de eenentwintigste van de derde maand. De datum is niet toevallig: het was 21 maart dat ze werden geassocieerd met drie exemplaren van chromosoom 21 - de meest voorkomende genetische pathologie ter wereld. Het syndroom is verbazingwekkend en mysterieus: in de afgelopen eeuw is in de wereld gemiddeld hetzelfde aantal bijna identieke uiterlijke kinderen geboren met dezelfde lichamelijke en geestelijke afwijkingen. Het verschijnen van een extra chromosoom bij een foetus is niet afhankelijk van het ras, de woonplaats van de ouders, hun levensstijl en gezondheidstoestand.
Dit syndroom werd voor het eerst beschreven door de Engelse arts Langdon Down (1828-1896). In 1866 beschreef hij in zijn werk "Observations on the etnische classificatie van verstandelijk gehandicapte mensen" de morfologische kenmerken van mensen met een verstandelijke handicap. Zo'n kind is uiterlijk anders dan andere kinderen: hij heeft een schuine oogvorm, een klein hoofd, een plat gezicht, een onregelmatige beet, korte armen en benen. Hij heeft een verminderde coördinatie van bewegingen en een slechte spierspanning.
Naast een gedetailleerde opsomming van uiterlijke kenmerken, merkte dr. Down ook op dat kinderen regelmatig hart- en endocriene defecten hebben en dat kinderen met een handicap leren. Down wees op het belang van articulatoire gymnastiek voor de ontwikkeling van hun spraak, evenals op de neiging van kinderen om te imiteren, wat kan bijdragen aan hun leerproces. Langdon Down stelde terecht vast dat dit syndroom aangeboren is, maar bracht het ten onrechte in verband met ouderlijke tuberculose. In 1887 publiceerde Down een completere monografie, "Mental Illness bij Children and Adolescents." Later werd het syndroom van mentale retardatie vernoemd naar Dr. Down.
Langdon Down dacht ten onrechte dat de mentale handicap van het kind verband hield met ouderlijke tuberculose. Tegenwoordig is bekend dat het risico op een baby met het syndroom van Down afhangt van de leeftijd van de moeder. Door de jaren heen neemt het aantal genetische fouten toe en neemt de kans op een ziek kind toe. Voor vrouwen onder de 25 jaar is de kans om een ziek kind te krijgen 1/1400, tot 30 - 1/1000, bij 35 jaar neemt het risico toe tot 1/350, bij 42 jaar - tot 1/60 en bij 49 jaar - tot 1 / 12. Vreemd genoeg is ook de leeftijd van de grootmoeder van moederskant belangrijk. Hoe ouder de grootmoeder was toen ze beviel van haar dochter, hoe groter de kans dat ze bevallen van haar kleinzoon of kleindochter met het syndroom van Down.
Langdon Down haalde ook een verbazingwekkend voorbeeld aan van een van zijn patiënten die, met een mongoloïde gezicht en andere karakteristieke skeletaandoeningen, niettemin een verbazingwekkend geheugen had, de dokter enorme passages voorlas uit het fundamentele werk van de beroemde Britse historicus Edward Gibbon (1737-1794) Sunset and val van het Romeinse rijk”. Vandaag willen we met dit voorbeeld erop wijzen dat, in tegenstelling tot de ziekte van Alzheimer, de pathologie bij het syndroom van Down niet de gyrus van het zeepaardje of de hippocampus betreft, die diep in de slaapkwabben van de hersenen ligt en de hoofdstructuur van het limbisch systeem is. Schade aan de hippocampus bij mensen schaadt het geheugen voor gebeurtenissen die dicht bij het moment van schade liggen, onthouden, verwerken van nieuwe informatie en het verschil in ruimtelijke signalen.
Promotie video:
Extra chromosoom
Bijna een eeuw na de beschrijving van het syndroom konden wetenschappers het aantal menselijke chromosomen nog steeds niet tellen. Uiteindelijk werd dit gedaan, en artsen die zich bezighielden met het probleem van downs, ontdekten tot hun verbazing dat de pathologie van de hersenen en het gezichtsskelet werd veroorzaakt door de zogenaamde trisomie, of de aanwezigheid van drie chromosomen van het 21e paar. De oorzaak van de ziekte is een schending van het proces van chromosoomdivergentie tijdens de vorming van gameten (eieren en sperma), waardoor het kind van de moeder (in 90% van de gevallen) of van de vader (in 10% van de gevallen) een extra 21e chromosoom krijgt.
Later bleek dat het syndroom van Down ook kan optreden in aanwezigheid van een normaal aantal chromosomen van het 21ste paar, dat wil zeggen twee. Maar tegelijkertijd treedt een duplicatie of verdubbeling van een deel van een van de chromosomen op, waardoor een abnormaal fragment van een chromosoom met een onbepaald aantal onbekende genen verschijnt. Pas na de voltooiing van het werk aan het decoderen van het menselijk genoom begon het geleidelijk op te ruimen.
Waarom mensen met het syndroom van Down vaak ziek worden
De belangrijkste doorbraak in het begrijpen van de genetische aard van de ziekte hield verband met de ontdekking van een onbekend eiwit. Het had uitgesproken enzymatische eigenschappen, ontdekt tijdens de studie van de genetische achtergrond voor de ontwikkeling van cellen van het immuunsysteem (T-lymfocyten) na hun activering met verschillende antigenen. T-lymfocyten omvatten in het bijzonder "helpers" die de immuunrespons helpen activeren.
Bij geactiveerde lymfocyten neemt de concentratie van de zogenaamde nucleaire factor NFAT toe, die van het cytoplasma naar de celkern gaat en de immuunafweergenen "aanzet". Een van deze genen is een stukje DNA dat codeert voor een eiwitkanaal waardoor calciumionen in het cytoplasma terechtkomen. Een verhoging van de calciumconcentratie in geactiveerde T-lymfocyten triggert hun ontwikkeling en deling, dus het immuunproces zelf.
Het syndroom van Down wordt geassocieerd met genetische afwijkingen in het 21e paar chromosomen. Het recent bestudeerde DYRK-enzym, waarvan het gen zich in de onmiddellijke nabijheid van de "kritische zone van het syndroom van Down" bevindt, speelt hierin een belangrijke rol.
De methode van RNA-interferentie, die de ‘interferentie’ van kleine RNA-moleculen omvat, die met behulp van specifieke enzymen lange-boodschapper-RNA-moleculen vernietigen die genetische ‘commando's’ van de kern tot het cytoplasma dragen, maakte het mogelijk om sommige genen ‘uit te schakelen’ en het hele proces in detail te bestuderen.
Op dat moment werd een onbekend eiwit ontdekt - een enzymkinase met een dubbele functie, en het werd "dual specific kinase" (DYRK) genoemd. Enerzijds 'dooft' het de activiteit van calcineurine, waardoor de nucleaire factor NFAT in het cytoplasma blijft, en aan de andere kant onderdrukt het de nucleaire factor NFAT zelf, waardoor de activering door andere enzymen wordt voorkomen.
Het ontcijferen van dit verbazingwekkende fenomeen heeft de aandacht van wetenschappers getrokken. Charles A. Hoeffer, M. D. van Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center, en hun collega's merkten in een studie die in 2007 in The Journal of Neuroscience werd gepubliceerd op dat het DYRK-gen zich op chromosoom 21 bevindt in de onmiddellijke nabijheid van de kritieke zone van het syndroom van Down. Het was na de ontdekking van DYRK dat duidelijk werd waarom er naast psychische stoornissen en skeletafwijkingen ook immuunstoornissen worden waargenomen bij het syndroom van Down.
De onderzoekers construeerden een muismodel van het Down-syndroom door de NFAT- en calcineurine-genen uit te schakelen. Het 'uitschakelen' van deze belangrijkste cellulaire regulatoren leidde tot de geboorte van muizen met karakteristieke veranderingen, niet alleen in het organisme als geheel, maar ook in het niveau van hun intelligentie. Wetenschappers hebben het vermogen van muizen getest om door doolhoven te navigeren en veiligheidseilanden in het zwembad te vinden.
De onderzoekers ontdekten dat kinase met dubbele specificiteit en calcineurine, dat vooral belangrijk is voor de normale ontwikkeling van zenuwcellen in de frontale lobcortex, hun waarde hebben bewezen in experimenten met muizen. Deze ontdekking bevestigt ook de gemeenschappelijkheid van de embryonale ontwikkeling van het zenuwstelsel en het immuunsysteem van de zich ontwikkelende foetus.
Blokkeert het downsyndroom kanker?
Thomas E. Sussan, Annan Yang van de Johns Hopkins University School of Medicine, en hun collega's werkten ook met een muismodel van het syndroom van Down om de mechanismen van kankergroei te begrijpen. In januari 2008 zijn de resultaten van hun onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Nature. We hebben het over het zogenaamde beschermingsgen Ars, dat ons normaal gesproken beschermt tegen adenomateuze polyposis van de dikke darm, waarbij klierpoliepen groeien in het slijmvlies van de dikke darm. Mutatie van het Ars-gen 'verwijdert' de bescherming, waardoor de weg wordt geopend voor de degeneratie van deze cellen en de ontwikkeling van tumoren.
Er was geen limiet aan de verbazing van wetenschappers toen ze ontdekten dat bij hybriden van muizen met het syndroom van Down en muizen met het mutante Ars-gen, die vatbaar zijn voor polyposis, darmtumoren 44% minder werden waargenomen dan bij het kruisen van gezonde muizen en muizen met het gemuteerde Ars-gen.
Donsmuizen droegen drie exemplaren van hun chromosoom 16, dat 50% van de homologen van het 21ste paar menselijke genen bevat. Van bijzonder belang waren muizen met het syndroom van Down, in het genoom van 16 paren waarvan er slechts 33 menselijke homologen zijn. Het Ets-gen had de grootste activiteit onder deze "33 helden", waarvan het antitumoreffect afhing van het aantal exemplaren.
De afkorting staat voor "vroege stadia van [kanker] transformatie". Normaal gesproken is het gen ook een remmende factor voor tumorgroei, maar na mutatie begint het gen daarentegen de tumorgroei te stimuleren en staat het al lang bekend als het gen voor de "bevordering" van kanker. Het werd ontdekt in de cellen van borsttumoren bij muizen en vervolgens bij mensen.
Zoals vaak het geval is, hebben nieuwe ontdekkingen het beeld van het ontstaan van het syndroom van Down niet verduidelijkt, maar alleen nog meer verward. Wetenschappers moeten er nog niet achter komen hoe het syndroom, dat zich manifesteerde in de vorm van cognitieve, skeletale en immuunstoornissen, plotseling in verband werd gebracht met de groei van kanker. Tegenwoordig is bekend dat kanker zich voornamelijk ontwikkelt tegen de achtergrond van een immuundeficiëntie die toeneemt met de leeftijd, daarom wordt deze ziekte ook wel de ziekte van ouderdom genoemd.
Op 16-jarige leeftijd kan onze thymus of thymusklier reageren op honderd miljoen of meer antigenen. Op 60-jarige leeftijd reageert hij slechts op twee miljoen. Maar hoe houdt dit verband met de dood van neuronen, die, zoals u weet, helemaal niet delen (slechts een paar stamcellen delen zich), wat leidt tot een verstandelijke beperking.
Dus verder onderzoek naar het syndroom van Down opent perspectieven voor belangrijke ontdekkingen die licht kunnen werpen op een breed scala aan problemen: immuunsysteem, kanker, skeletvorming en de levensvatbaarheid van zenuwcellen. Bijgevolg is het werk van artsen en biologen de weg naar het besef van de mogelijkheid van moleculaire therapie voor kinderen met het syndroom van Down op jonge leeftijd, wanneer de hersenen het meest in staat zijn tot veranderingen.
