Spaanse wetenschappers hebben ontdekt dat wanneer muizen genetisch worden gemanipuleerd, de lengte van telomeren in hun cellen toeneemt. Hierdoor kunnen ze hun leven verlengen, maar het is wel nodig om wat trucjes uit te voeren zodat er geen echt monster op het witte licht verschijnt. "Lenta.ru" spreekt over een riskante methode om verouderde cellen te verjongen.
Telomeren zijn de uiteinden van chromosomen, die worden gevormd door herhalende stukjes DNA, bestaande uit zes nucleotiden (TTAGGG). Ondanks hun schijnbare nutteloosheid vervullen ze een zeer belangrijke functie. Het is een feit dat wanneer cellen zich delen, chromosomen beginnen te worden gekopieerd, maar dit proces gaat niet zonder een spoor voor hen voorbij. Bij nieuwe chromosomen zijn de uiteinden altijd iets korter dan bij de ouderlijke. Telomeren spelen de rol van beschermkappen omdat ze geen belangrijke genetische informatie bevatten.
Bij elke generatie cellen worden telomeren echter steeds meer ingekort, totdat zich een kritiek moment voordoet, de Hayflick-limiet genaamd. Cellen die deze grens hebben bereikt, delen en sterven niet meer.
Sommige cellen (stamcellen, geslacht en sommige andere) kunnen de lengte van hun telomeren vergroten. Dit komt door een enzym dat endogeen telomerase wordt genoemd. Het voegt hetzelfde TTAGGG-fragment toe aan het uiteinde van chromosomen, en als je het aantal cellen verhoogt, kunnen ze zich voor onbepaalde tijd delen, waardoor de Hayflick-limiet wordt overschreden.
Stamcellen in het volwassen lichaam verouderen ook geleidelijk, omdat er niet veel telomerase in wordt geproduceerd. Het is echter voldoende dat levende organismen vele jaren bestaan en hun wonden keer op keer genezen.
Wanneer biologisch weefsel is beschadigd, worden de processen van regeneratie gestart. Stamcellen delen zich tot normale somatische (lichaams) cellen. Zulke "nakomelingen" verliezen niet alleen pluripotentie, dat wil zeggen het vermogen om te transformeren (differentiëren), maar verliezen ook het vermogen om telomerase te synthetiseren. Het lichaam laat daarom alleen bepaalde groepen cellen voor onbepaalde tijd delen, omdat anders het risico op kankertumoren zou toenemen.
Embryonale stamcellen
Promotie video:
Foto: Nissim Benvenisty / Wikimedia
Wat verandert stamcellen in normale? Hoewel dezelfde genen in alle cellen van het lichaam worden aangetroffen, kunnen sommige ervan in een bepaald type weefsel worden uitgeschakeld. In de zenuwweefsels van de hersenen, waar elektrische impulsen doorheen gaan, werkt bijvoorbeeld een reeks genen, en in de eilandjes van Langerhans, die zich in de alvleesklier bevinden en insuline produceren, een andere. Een systeem op een hoger niveau dat bestaat uit epigenetische factoren - moleculen die zich hechten aan DNA en de functies ervan reguleren - zet genen aan en uit. De hele reeks factoren die aan de dubbele helix zijn gekoppeld, vormt een epigenoom en verschilt natuurlijk in elk type weefsel.
Hieruit volgt een logische conclusie: om een cel weer in een stamcel te veranderen, moet je deze veranderen met een epigenoom, met andere woorden, herprogrammeren. Dit kan worden bereikt door vier specifieke verbindingen te introduceren, Yamanaka-factoren genaamd (OSKM - Oct4, Klf4, Sox2 en c-Myc). Ze zijn ook betrokken bij epigenetische regulatie, waardoor het vermogen van cellen om te differentiëren behouden blijft. Ze werden voor het eerst gebruikt in 2006 door de Japanse onderzoeker Shinya Yamanaka, die fibroblasten kon omzetten in geïnduceerde stamcellen (iPS-cellen). Hiervoor ontving de wetenschapper in 2012 de Nobelprijs.
Yamanaka verjongde in feite individuele cellen door ze te herprogrammeren op het epigenetische niveau en het proces van dedifferentiatie te starten. De vraag rijst: is het mogelijk om hetzelfde te doen met een heel organisme, althans met een muis? Het probleem is dat we hiermee het convenant "er mogen niet veel stamcellen zijn" doorbreken, omdat, zoals gezegd, het risico op kanker toeneemt. Bovendien heeft het geen zin om organen en weefsels om te vormen tot klonten homogene iPS-cellen - het lichaam zal gewoon doodgaan. Een andere moeilijkheid ligt in het feit dat geïnduceerde stamcellen zich spontaan kunnen ontwikkelen tot teratomen (van het oude Griekse τέρατος - "monster") - tumoren in de vorm van onderontwikkelde organen, zoals tanden, ogen of zelfs de hersenen.
Het bleek echter dat het heel goed mogelijk is om tumoren te vermijden. Je kunt dus geen somatische cellen in stamcellen veranderen, ze hun functionaliteit ontnemen, maar de Yamanaka-factoren slechts kort activeren om de weefsels enigszins te verjongen. Om dit te doen, hebben wetenschappers transgene muizen gemaakt, door een cassette met een reeks opeenvolgende genen die voor OSKM coderen in hun DNA te steken. De cassette, een zogenaamde polycistronische cassette (cistron is hetzelfde als een gen), wordt ingeschakeld in aanwezigheid van het semi-synthetische antibioticum doxycycline. Daarbij worden Yamanaka-factoren geproduceerd. Zonder een antibioticum stopt de herprogrammering.
Telomerase (groene stippen) in de alvleesklier van GM-muizen
Foto: Maria A. Blasco / CNIO
Spaanse onderzoekers die de veranderingen in telomeren bij geherprogrammeerde muizen bestudeerden, besloten de taak niet ingewikkelder te maken. Voor hun doeleinden was het voldoende om de polycistronische cassette te activeren en na te gaan wat er met de uiteinden van de chromosomen gebeurt. De aanwezigheid van teratomen en dysplasieën in dierlijke weefsels gaf aan dat de herprogrammering succesvol was.
Wetenschappers hebben ontdekt dat wanneer somatische cellen in stamtelomeren veranderen, ze langer worden. Dit is logisch, aangezien iPS-cellen voor onbepaalde tijd kunnen delen. Bovendien hebben de onderzoekers vastgesteld dat telomerase hierin een belangrijke rol speelt.
Tot nu toe hadden genetici geen bewijs dat het mogelijk is om endogene telomerase in een volwassen organisme te induceren met behulp van epigenetische factoren. Maar dit is precies wat er gebeurt. De Yamanaka-factoren lijken de gencascades te veranderen en uiteindelijk het telomeer-verlengende enzym te activeren.
Kankercellen HeLa
Foto: Public Domain / Wikimedia
Een soortgelijk proces gaat niet alleen gepaard met de herprogrammering van somatische cellen, maar ook met hun maligniteit. Kankercellen hebben veel gemeen met stamcellen. Ze kan voor onbepaalde tijd delen. Het bekendste voorbeeld zijn de "onsterfelijke" HeLa-cellen. Ze werden in 1951 geïsoleerd uit een tumor van de baarmoederhals van een patiënt Henrietta Lacks, die in hetzelfde jaar stierf, en worden nog steeds in talloze experimenten gebruikt.
Kankercellen zijn in wezen ook opnieuw geprogrammeerde somatische cellen. Volgens wetenschappers treden vergelijkbare veranderingen op met telomeren erin. Daarom zullen studies met iPS-cellen de details onthullen van de moleculaire processen die plaatsvinden tijdens de vorming van tumoren.
Alexander Enikeev
