Sergei Medvedev: Toen ik een kind en een jonge man was, herinner ik me hoe de kranten constant aan het bazuinen waren: er staat iets te gebeuren wanneer het menselijk genoom wordt ontcijferd, wanneer al deze blokken en stenen duidelijk worden … En nu is het menselijk genoom ontcijferd - wat nu? Een wetenschap genaamd "bioinformatica" verschijnt. Wat het is? Is het gedecodeerde menselijke genoom een soort constructeur, Lego, waaruit menselijk leven is ontstaan? Onze gast is Mikhail Gelfand, bioinformatist, hoofd van de masteropleiding Biotechnologie bij Skoltech, adjunct-directeur van het Institute for Information Transmission Problems van de Russian Academy of Sciences.
Mikhail Gelfand: Ik ben ook professor aan de Faculteit Computerwetenschappen aan de Hogere School voor Economie en aan de Faculteit Bioengineering en Bio-informatica aan de Staatsuniversiteit van Moskou.
Zoals ik het begrijp, zijn er drie miljard letters in het genoom. We kennen de code - wat kunnen we doen met deze code? Dit is een soort kookboek van het leven, kunnen we nu een mens koken, een homunculus uit een reageerbuis?
- Dit is het kookboek van het leven in de zin dat het leven zichzelf kan reproduceren volgens de recepten in dit boek. We weten niet hoe, we zijn in die zin slechte koks.
Over het algemeen is deze metafoor met het ontcijferen en lezen van het genoom niet erg succesvol, omdat ontcijfering begrip veronderstelt, en tot dusverre begrijpen we het vrij slecht. We hebben geleerd om het DNA-erfelijkheidsmolecuul te reproduceren dat zich in een levende cel bevond en vervolgens in een reageerbuis in een computer, we weten in welke volgorde deze letters in dit molecuul worden gecombineerd. Maar het begrijpen van de betekenis is iets anders.
Bio-informatica verscheen als een onafhankelijke wetenschap, precies toen de biologie geleidelijk begon te transformeren van een wetenschap die met afzonderlijke objecten werkt naar een wetenschap waarin veel gegevens zijn. Op dit moment wordt het nodig om deze gegevens op te slaan, te begrijpen, te analyseren en er iets mee te doen.
Over welke jaren gaat dit?
- In 1977 hebben we methoden ontwikkeld om de sequentie van DNA te bepalen (ik zeg specifiek: niet "decoderen", maar "bepalen van de sequentie"). Bio-informatica begon blijkbaar in de vroege jaren 80 te verschijnen. Ik had vreselijk geluk: toen ik in 1985 afstudeerde aan de universiteit, was er zo'n prachtig vakgebied waarin ik niets hoefde te leren, het begon helemaal opnieuw, je kon het gewoon aannemen en het doen. Dit is zeer zeldzaam in de geschiedenis.
Promotie video:
Gebruikt het meer wiskundige methoden?
- De methoden erin zijn wiskundig in de volgende zin: je moet nadenken. Er zijn op sommige plaatsen mooie algoritmen, mooie statistieken, maar in principe is de wiskunde daar vrij triviaal, er zijn daar geen wiskundige toverstokjes. Je hebt een vaardigheid nodig om veel dingen in gedachten te houden en om het op verschillende manieren uit te leggen, en de tweede vaardigheid is om eenvoudige vragen te stellen. In die zin was wiskundeonderwijs erg nuttig voor mij, niet zozeer misschien onderwijs, als wel communicatie met mijn grootvader Izrail Moiseevich Gelfand, die wiskundige was en veel in de experimentele biologie werkte.
Nu het genoom is vastgelegd, wordt de volgorde bepaald - wat kunnen we hieruit doen? Ik hoorde dat er een nieuwe technologie is: we kunnen een genketen nemen en deze repareren, in plaats daarvan een goede invoegen. Dat wil zeggen, we kunnen met deze letters werken?
- CRISPR is een genetische manipulatietechniek, een van de zeer geavanceerde, zeer moderne technologieën waarmee u zeer nauwkeurige en specifieke manipulaties kunt uitvoeren.
Mensen hebben zojuist meer kansen gekregen. In principe wisten mensen al hoe ze genen moesten inbrengen en verwijderen, het was alleen experimenteel moeilijker, manipulaties waren technisch niet haalbaar. Nu is de set tools uitgebreid. Het was mogelijk om huizen te bouwen, zoals in Sparta, alleen met een bijl, en nu is er ook een zaag en zelfs een decoupeerzaag, je kunt er mooie platbands uitknippen. In die zin is de technologische vooruitgang erg groot, maar tot dusverre niet erg zinvol. We begrijpen een aantal dingen: dat er een eenvoudige monogene ziekte is waarbij één enkel gen wordt verbroken - het is duidelijk dat als je het herstelt, je een normaal embryo krijgt.
En dit wordt al behandeld?
- Nee, het is niet genezen, je kunt geen menselijke embryo's manipuleren - het is gewoon bij wet verboden.
Maar zoals ik het begrijp, beweegt het. In Engeland mochten ze - met embryo's tot 11 dagen …
- In China zullen ze het aan niemand vragen. Je kunt de ijsbaan niet vertragen door er schildpadden onder te zetten: je hebt medelijden met de schildpadden, maar de ijsbaan zal leeg zijn. In die zin zal het natuurlijk bewegen, maar de mensheid moet het begrijpen. Dit is iets heel serieus dat moet worden nagedacht.
Ze is niet de eerste. Toen genetische manipulatie net was begonnen in het midden van de jaren 70, toen duidelijk werd dat genomen kon worden gemanipuleerd (toen nog bacterieel), was er al een serieus probleem: ze waren bijvoorbeeld bang dat ze per ongeluk een superbacterie zouden maken en iedereen zou opeten. Er waren speciale conferenties waar regels werden ontwikkeld voor wat we doen en wat we niet doen. Elke nieuwe set tools vergroot de mogelijkheden, vergroot de verantwoordelijkheid, en het moet worden begrepen.
Roept ethische vragen op …
- En als we het hebben over bio-informatica, terugkerend naar wat je vroeg, dan is er een iets ander verhaal. Er zijn twee aspecten aan verbonden. Het bleek dat we heel wat klassieke biologische vragen gewoon in een computer kunnen beantwoorden.
Ik doe veel aan genomics van bacteriën. Er zijn veel bacteriën waarmee in hun leven één experiment is gedaan, namelijk de volgorde van het genoom is bepaald. We weten veel over hen: wat ze eten, wat ze niet kunnen eten, hoe ze ademen, wat ze aan de omgeving moeten toevoegen, zonder welke ze niet kunnen overleven, maar het zelf niet kunnen, enzovoort.
Hoeveel eenvoudiger is het bacteriële genoom vergeleken met het menselijk genoom?
- Het is niet zo kritisch. We delen 30% van de genen met E. coli. In termen van het aantal genen, een typische bacterie is duizenden en een persoon is 25 duizend.
Weet u volledig welk gen verantwoordelijk is voor wat in bacteriën?
- Niet helemaal, maar we weten veel.
Veel meer dan een persoon?
- Als percentage - natuurlijk.
Het tweede dat is verschenen (en dit heeft opnieuw betrekking op technologische ontwikkeling in de experimentele biologie) en dat begrip vereist in de bio-informatica, is dat we naar een cel als geheel kunnen kijken. Een klassiek ding: een afgestudeerde student studeert een bepaald eiwit, hij kent de partners van dit eiwit, weet hoe dit eiwit interageert met DNA, of het ermee interageert, weet wanneer het gen van dit eiwit aan en uit staat. Dit is zo'n volwaardig proefschrift, meerdere wetenschappelijke artikelen over één eiwit. En dan verschijnen er methoden waarmee je voor alle eiwitten in één keer dezelfde vragen kunt beantwoorden. Voor het eerst hebben we een integraal beeld van hoe de cel werkt; ze is nu erg onvolmaakt.
Er is een eiwit dat u niet kent, maar u kunt het voorspellen door naar het genoom te kijken …
- Dit zijn twee verschillende vragen. We kunnen de functies van eiwitten voorspellen zonder ermee te experimenteren. Dit is een prachtige bio-informatica gebaseerd op allerlei evolutionaire overwegingen.
Op basis van zijn genenprofiel?
- Eiwit is wat wordt gecodeerd in een gen, dus het is beter om over een gen te praten: op basis van bij wie dit gen is, op wie dit eiwit eruit ziet, althans een beetje bekend, op hoe het wordt gereguleerd wanneer het wordt ingeschakeld en gaat uit.
Hetzelfde kan waarschijnlijk worden gedaan met een persoon?
- Het is moeilijker. Technisch gezien kan dat.
Kijk naar het genoom van een persoon op embryonaal niveau en zeg: een genie zal groeien of Down zal groeien
- Dit is een verhaal over het feit dat de functie van een eiwit over het algemeen onbekend is, er was helemaal niets over bekend, en we kunnen het voorspellen. En waar je het over hebt, is een bekende set eiwitten, maar met enkele variaties - dat is een iets ander verhaal.
De mens bestaat uit bekende eiwitten
- Deels bekend, deels niet. Het bleek dat we veel heterogene informatie hebben over hoe de cel werkt. De informatie is erg onvolmaakt, elk klein feitje kan gemakkelijk fout blijken te zijn, maar in totaal zijn ze nog steeds correct. En hieruit kan men proberen de cel als geheel te beschrijven.
Moleculaire biologie wordt al lang door filosofen uitgescholden omdat het een reductionistische wetenschap is. Hier kijk je in delen naar de olifant: iemand bestudeert het been, iemand - de staart, iemand - de slurf, en er wordt geen volledig beeld toegevoegd. Nu begint het voor het eerst vorm te krijgen. Een van de paradoxale resultaten hiervan is dat onze kennis en ons begrip in absolute zin zeer snel toenemen. De vooruitgang in de biologie is verbazingwekkend: we weten veel meer dan we 10 of 20 jaar geleden wisten, zelfs niet vaak, maar ordes van grootte meer.
Maar het gebied van onwetendheid groeit nog sneller. Dat wil zeggen, onze relatieve kennis neemt naar mijn mening eigenlijk af, aangezien duidelijk wordt dat er zulke open ruimtes zijn waarover het tien jaar geleden gewoon niet bij ons opkwam dat dit zou kunnen gebeuren. En nu zien we dat het zo is, maar we weten niet wat we ermee moeten doen. Dit is vreselijk gaaf.
Het is duidelijk wie Down wordt: een extra chromosoom. Maar wie wel en wie niet een genie zal zijn, we weten niet hoe we moeten voorspellen, en danken God. We zijn niet eens goed in het voorspellen van groei.
Deze informatie wordt niet verzameld?
- Natuurlijk.
Is het mogelijk om bijvoorbeeld iemands gedrag, zijn profiel op sociale netwerken te vergelijken met zijn genetisch profiel?
Dat weet ik niet, maar de psychologische eigenschappen worden gedeeltelijk bepaald door het genoom, en ze zijn een beetje te voorspellen.
Deels door het genoom, deels door de samenleving
- Maatschappij, sommige levensomstandigheden … In de genetica is dit een ontwikkeld iets, je kunt de bijdrage van genetische factoren aan een bepaald kenmerk kwantificeren. Laten we er een nemen - ik. Ik heb in alle cellen dezelfde genomen, maar mijn cellen zijn anders.
Dat wil zeggen dat genomen op een gegeven moment begrijpen tot welke cel ze zich moeten ontwikkelen?
- Op een gegeven moment realiseert de cel zich dat het de voorloper moet worden van het epitheel of het zenuwstelsel, of de lever, of iets anders. Na de eerste delingen zijn alle cellen hetzelfde, de genen erin werken op dezelfde manier en dan beginnen ze op verschillende manieren te werken. Het belangrijkste is niet echt de genen zelf: ik en chimpansees hebben 50% van de eiwitten hetzelfde, en die verschillen één letter.
Dat wil zeggen, de vraag is, waar is het programma dat op een gegeven moment de cel vertelt dat het zich moet ontwikkelen tot een mens of een chimpansee, en bij een mens - tot de hersenen of de lever
- Het zit op dezelfde plek, in de genen, maar het belangrijkste is niet de genen zelf, maar hoe ze aan en uit gaan. En dit is het meest interessante dat er nu in de biologie gebeurt.
Is er een programma dat in- en uitgeschakeld kan worden?
- Zeker. Dit is bekend bij fruitvliegen. Drosophila is eenvoudig, zijn embryo is ook eenvoudig … Nee, Drosophila is complex, maar de vroege stadia van zijn ontwikkeling zijn zeer goed nauwkeurig kwantitatief beschreven op het niveau van modellen. U kunt bijvoorbeeld de resultaten van mutaties voorspellen. Er zijn mutaties wanneer fruitvliegjes een poot laten groeien in plaats van een antenne. Tegelijkertijd is bekend in welk gen de mutatie is verbroken, en dit kan worden gemodelleerd - hoe de voorlopercellen fouten maken.
Kan het worden opgelost met nieuwe technologieën?
- Het is mogelijk, maar alleen in het embryo. Als een poot of een extra paar vleugels is gegroeid, kun je deze niet repareren.
Wat kan dit in praktische zin opleveren? Laten we zeggen dat waar iedereen in geïnteresseerd is kanker bestrijden … Met deze verbazingwekkende CRISPR-technologie lijken de Chinezen te proberen longkanker te bestrijden. Zoals ik het begrijp, neemt in deze technologie een bacterie, wanneer hij een fragment van gebroken DNA ziet, een stukje van een gezonde bacterie en vervangt hij de gebroken ketting door een gezonde
- Ja, gewoon een interessante vraag, wat gebeurt er met een gezonde bacterie … Nee, niet zo. CRISPR / Cas-systemen zijn bacteriële immuniteit, iets anders. Wanneer een virus een bacterie infecteert, als het geen tijd heeft om hem te doden, begint daar een oorlog, schakelt het virus enkele bacteriële systemen om, breekt het bacteriële genetische programma en schakelt de bacterie over op de productie van nieuwe virussen. Eigenlijk doen alle virussen dit: bacterieel, menselijk en wat dan ook. Er is een systeem waarmee bacteriën, als het virus in het begin geen tijd had om het te doden, een stukje DNA van het virus kunnen verwijderen en het als monster kunnen gebruiken bij de volgende aanval van hetzelfde virus.
De bacterie inoculeert zichzelf met dit virus
- In zekere zin wel. En toen bleek dat er een eiwit is dat in staat is om een stuk te knippen en het doelbewust ergens in te brengen, en je kunt hetzelfde enzym gebruiken voor genetische manipulatie.
Ik begrijp niet echt van zo'n kankertherapie: als je miljarden cellen hebt, hoe ga je dan het juiste systeem in elk van hen inbouwen? Ik begrijp niet hoe ik dit technisch moet doen. Dit kan worden gedaan om genetische defecten in het embryonale stadium te behandelen, wanneer er één cel is.
Met kanker is het verhaal een beetje anders, er is echt een heel belangrijke vooruitgang. Het werd duidelijk dat wat we namen voor dezelfde ziekte eigenlijk op moleculair niveau is - verschillende ziekten, en de doelen voor therapie zouden ook anders moeten zijn. Kanker werd aanvankelijk eenvoudig per plaats ingedeeld: het was longkanker, maagkanker, huidkanker. Toen begon de histologie. Toen ze begonnen te kijken naar de structuur van de tumor, naar uit welke cellen hij bestaat, begonnen de diagnoses van het type "kleincellige longkanker". Toen begon de biochemie, ze begonnen naar enkele markeringen te kijken, het verbrijzelde nog verder.
En nu kunnen we zien welke mutaties er werkelijk hebben plaatsgevonden. U neemt een monster van een kankergezwel en een monster van hetzelfde normale weefsel en u ziet hoe ze verschillen. Ze zijn heel verschillend, omdat bij kanker alles kapot gaat, fouten beginnen zich heel snel op te stapelen. Er zijn speciale termen - "chauffeurs" en "passagiers": sommige van deze fouten zijn passagiers, ze zijn bij toeval gebeurd en sommige waren chauffeurs, ze leidden in feite tot wedergeboorte.
Er zijn heel praktische dingen, want het is bijvoorbeeld duidelijk dat sommige kankers, die als één ziekte werden beschouwd, op verschillende manieren moeten worden behandeld. Omgekeerd, als u uitwendig verschillende kankers heeft, maar ze hebben dezelfde moleculaire afbraak, dan kunt u proberen een medicijn te gebruiken dat effectief is tegen de een tegen de ander.
Is het een storing op genetisch niveau, is er een gen uitgeschakeld?
- Ofwel knock-out of, omgekeerd, begon te intensief te werken. Een typisch teken van kanker is wanneer genen die in embryonale stadia werken, in volwassen weefsels gaan werken. Deze cellen beginnen zich ongecontroleerd te delen. Heel wat kankers zijn eigenlijk wedergeboorte, achteruitgang in de tijd.
Ik wil meteen benadrukken: ik ben geen dokter, ik ken het als bioloog en als persoon die een paar recensies leest. Ik ben gewoon altijd heel bang om mensen teleur te stellen. Er is altijd een balans tussen succes in de wetenschap en een praktische kwestie - voor degenen die morgen voor behandeling gaan. Dit zijn experimentele dingen. Er is een enkel voorbeeld waar dit werkte. Maar het is duidelijk dat alles in deze richting zal gebeuren.
- Als je naar de medische toepassing kijkt, zie je dan dat genetische manipulatie, gentherapie al aan de gang is? Voor zover ik begrijp, tonen individuele auto-immuunziekten aan dat één gen kapot is.
- Het is eerder een defect in het immuunsysteem, een uitgeschakeld immuunsysteem. Ze proberen het te behandelen.
Immuundeficiëntie op genniveau?
- Dit komt door de specifieke kenmerken van het immuunsysteem. Daar delen cellen zich de hele tijd, er verschijnen voortdurend nieuwe klonen. Zelfs als je alles defect hebt, maar je hebt een kleine hoeveelheid gerepareerde voorlopercellen gemaakt, kunnen ze het hele immuunsysteem vervangen, het opnieuw genereren. Dit komt precies door de specifieke kenmerken van hoe het immuunsysteem in het algemeen werkt. In die zin is ze verbazingwekkend plastic.
Heeft de bacterie een soort vaccinatie gecreëerd, immuniteit?
- Ja, maar het is een beetje anders. Nogmaals, als het gaat om immunodeficiëntie, betekent dit dat er helemaal geen klassen van cellen zijn, omdat het gen dat zou moeten werken als deze cellen rijpen, wordt verbroken. Als je dit gen repareert aan sommige voorlopers, zullen ze rijpen tot deze cellen, en ze zullen aanleiding geven tot dit hele grote immuunbeeld.
Er is ook, zoals ik het begrijp, computationele evolutiebiologie. Kun je teruggaan en het gen van de oude man zien?
- Dit is bijna het meest interessante. Bio-informatica is geen wetenschap in dezelfde zin dat elektronenmicroscopie dat niet is - het is een reeks technieken. Het wetenschappelijke deel van bio-informatica is ten eerste wat wordt geassocieerd met ontwikkelingsbiologie, en ten tweede is het moleculaire evolutie, en daar kun je verschillende geweldige dingen doen.
We begrijpen veel beter hoe het is gebeurd. Onze verschillen met de muis beginnen in de eerste stadia van het embryo, en dan is alles opgelost. Dezelfde genen werkten in iets verschillende combinaties. Deze droom om de diversiteit van dieren te beschrijven met een goed begrip van hoe ze zijn ontstaan, gaat terug naar Haeckel. Haeckel jongleerde veel, waarvoor hij kritiek krijgt, maar het idee zelf is zeer correct. Om het verschil tussen een persoon en een muis te begrijpen, moet men niet naar een volwassen persoon en een volwassen muis kijken, maar naar embryo's in de eerste stadia. Het wordt nu werkelijkheid.
Het tweede ding: we begrijpen wie met wie verwant is, simpelweg door genomen te vergelijken. Het is duidelijk: hoe minder verschillen, hoe hechter de relatie. Dit is een heel eenvoudig idee, het kan worden gealgoritmeerd. Onze ideeën over de evolutie van levende wezens zijn behoorlijk veranderd. Traditioneel zijn paddenstoelen altijd bestudeerd op de afdeling lagere planten, maar in feite zijn paddenstoelen geen lagere planten, maar onze naaste verwanten. Bloemen met paddenstoelen zijn neven van ons. Hieruit volgt dat multicellulariteit vele malen onafhankelijk is ontstaan, en dit is al een zeer fundamentele vraag. Toen jij en ik op school zaten, waren er bacteriën, toen waren er protozoa, en toen begonnen de protozoa aan elkaar te kleven en werden ze meercellig en vervolgens meercellig verdeeld in planten en dieren. Er waren enkele lagere planten, paddenstoelen en hogere planten - rozen en boterbloemen. Maar in feite niet zo:er waren veel verschillende eencellige organismen, en in deze verschillende lijnen van eencellige organismen ontstond multicellulariteit verschillende keren onafhankelijk van elkaar.
De mens als de hoogste vorm van multicellulariteit?
- Ik weet niet in welke zin het hoogste is. Als je naar de verscheidenheid aan weefsels kijkt, hebben alle zoogdieren dezelfde prijs. Als je kijkt naar de complexiteit van het zenuwstelsel, dan moeten we vergeleken worden met octopussen. Maar als iemand het prettig vindt antropocentrisch te zijn, dan vind ik het niet erg op gezondheid.
Ons begrip van de menselijke oorsprong is drastisch veranderd. Bij ieder van ons is 2% Neanderthaler, en er waren ook Denisovans (Denisovans), van wie helemaal niemand vermoedde. In feite waren er in Eurazië 40 duizend jaar geleden drie onafhankelijke takken van de mensheid, ze kruisten elkaar in alle combinaties, en we zien de overblijfselen van deze kruisingen in het genoom.
Neemt u allemaal de overblijfselen over van wat er op de parkeerplaatsen is achtergebleven?
“Dit is oud DNA en analyse van modern DNA van verschillende mensen. Ik vind dit erg gaaf. Dit vertekent mijn beeld van de wereld enorm.
Mikhail, je hebt ons een raadsel gegeven. 2% van de Neanderthalers, maar er is veel gemeen met paddenstoelen, met bloemen … Inderdaad, hier hebben we het over de blokjes waaruit het leven bestaat. Nu, zoals ik het begrijp, combineer je deze kubussen in een andere volgorde, kijk welke tekenen er zowel in de ontogenie als in de fylogenie optraden, hoe het embryo van een individueel persoon zich ontwikkelde, hoe het leven op aarde zich in het algemeen ontwikkelde
- Ja. We doen het in een computer en experimenteerders doen het in cellen.
We leven in een heerlijke tijd! Laten we hopen dat deze experimenten zullen leiden tot de ontwikkeling van medicijnen tegen kanker en aids
- Eigenlijk is er al een remedie voor kanker gecreëerd.
Ik bedoel het begrijpen van de werkingsmechanismen
- En mensen bij wie aids is vastgesteld, leven en leven van moderne medicijnen.
De vraag gaat niet over medicijnen, maar over hoe het op genniveau te behandelen. Dit is nog een wens
Sergei Medvedev
